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ADC的上市概況
ADC是由3種關(guān)鍵成分組成的復(fù)雜治療藥物，包含抗體、連接子和有效載荷（圖1）。優(yōu)化這些組件中的每一個(gè)都可以生成改進(jìn)的ADC。圖1 | 傳統(tǒng)ADC的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制
目前，全球已有十幾款A(yù)DC獲批上市。其中，6種靶向血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的6種不同抗原：CD33、CD30、CD22、CD79b、BCMA和CD19；7種靶向?qū)嶓w瘤中表達(dá)的5種不同抗原：HER2、nectin-4、TROP2，組織因子（TF）和葉酸受體α（FRα）。 實(shí)體瘤為ADC的發(fā)展提供了廣闊的機(jī)會(huì)，因?yàn)樗鼈儽妊合到y(tǒng)惡性腫瘤更常見，在晚期或轉(zhuǎn)移性情況下治療選擇相對(duì)較少，而且目前幾乎沒有可以通過免疫療法治愈的。在這方面，2019年批準(zhǔn)的用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮惡性腫瘤的nectin-4靶向維恩妥尤單抗（Padcev），以及2020年批準(zhǔn)用于治療三陰性乳腺癌癥的TROP2靶向戈沙妥珠單抗（拓達(dá)維）意義重大，因?yàn)樗鼈優(yōu)檫x擇有限的疾病提供了新選擇。圖2 | 獲批ADC的主要特征
此外，截至2022年12月，ADC候選藥物trastuzumab duocarmazine正在美國接受監(jiān)管審查（PDUFA日期為2023年5月12日）。另外兩種ADC datopotamab deruxtecan和 tusamitamab ravtansine的上市申請(qǐng)可能于2023年提交。 有趣的是，獲批的ADC藥物都是基于半胱氨酸偶聯(lián)（DAR 4至8）或隨機(jī)賴氨酸偶聯(lián)（DAR 2/3至5）。盡管定點(diǎn)特異性偶聯(lián)在體外和體內(nèi)都顯示出有希望的結(jié)果，但到目前為止其在臨床上還沒有成功。這些ADC中的許多在臨床試驗(yàn)I至II期失敗，目前處于后期試驗(yàn)的21種ADC中只有2種【ARX788 (Ambrx) 和 pivekimab sunirine/IMGN632 (ImmunoGen)】 是基于定點(diǎn)特異性偶聯(lián)方法。此外，大多數(shù)獲批的（11/13）以及當(dāng)前后期臨床階段的（19/21）ADC具有可裂解連接子和非極性有效載荷，從而可產(chǎn)生旁觀者殺傷效應(yīng)。解決ADC的局限性
與大多數(shù)藥物一樣，ADC的開發(fā)中斷通常是由于缺乏療效、安全性問題、商業(yè)考慮或這些因素的組合。自2000年以來，在進(jìn)入臨床試驗(yàn)并終止的97個(gè)ADC中：大多數(shù)（81個(gè)；84%）在I期或I/II期終止，只有12個(gè)和4個(gè)分別在II期和III期終止；且大多數(shù)（67%）含有微管蛋白結(jié)合有效載荷，24%含有DNA靶向制劑（包括兩種卡奇霉素有效載荷和21種PBD型衍生物），3%含有拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑；許多（80%）靶向的是在獲批療法靶點(diǎn)中無代表性的腫瘤抗原，18種針對(duì)的是經(jīng)驗(yàn)證的靶點(diǎn)；此外，32種ADC因缺乏療效而中斷開發(fā)，32種存在安全問題中斷，29種因商業(yè)考慮中斷；它們中有幾款是為血液瘤開發(fā)的，大多數(shù)是為實(shí)體瘤開發(fā)的。 從這些被終止的項(xiàng)目中可以吸取什么教訓(xùn)？在最大耐受劑量下抗腫瘤活性不足似乎是終止的主要原因。此外，不可接受的毒性仍然是開發(fā)新型ADC藥物的主要障礙。更好地預(yù)測(cè)預(yù)期的嚴(yán)重不良事件將是減少藥物開發(fā)過早終止的另一種方法。例如，靶向cadherin-6的ADC HTK288與意外的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性有關(guān)，而靶向酪氨酸激酶受體KIT的ADC LOP628與意外的嚴(yán)重超敏反應(yīng)有關(guān)。正如順鉑和紫杉醇的開發(fā)在過去所證明的那樣，管理一種新化合物的毒性往往是一項(xiàng)長期的努力。 總的來說，選擇合適的靶抗原、活性連接子-有效載荷、合適的DAR值和合適的腫瘤適應(yīng)癥的正確組合是困難的。隨著經(jīng)驗(yàn)證的靶抗原的數(shù)量迅速增長，以及有效載荷的多樣化，預(yù)計(jì)至少有一些抗原靶向的被終止的ADC需要進(jìn)一步開發(fā)。 1、有效載荷多樣化在2019年德曲妥珠單抗獲批之前，上市ADC的有效載荷可分為兩大類：微管蛋白結(jié)合劑和DNA靶向劑?，F(xiàn)在，許多其他藥物分子已被評(píng)估為潛在的有效載荷。 Auristatin衍生物干擾微管蛋白聚合動(dòng)力學(xué)，通過破壞有絲分裂紡錘體的形成，導(dǎo)致有絲分裂阻滯，使細(xì)胞死亡，從而發(fā)揮強(qiáng)大的作用。含Auristatin的ADC是目前最大的ADC家族（圖3）。圖3 | ADC管線中有效載荷的多樣化
第二大代表性的有效載荷是DNA靶向劑，其化學(xué)修飾DNA從而阻止細(xì)胞復(fù)制。Calicheamicin是一種強(qiáng)大的DNA損傷劑，通過自由基機(jī)制導(dǎo)致雙鏈DNA（dsDNA）斷裂，也是兩種獲批ADC中所用的有效載荷。PBD二聚體是交聯(lián)dsDNA的烷基化劑，是已鑒定的最有效的細(xì)胞毒性劑之一。 直到最近，大多數(shù)正在開發(fā)的ADC都將強(qiáng)效細(xì)胞毒素作為“彈頭”。部分是由于觀察到高DAR值與不太有利的藥代動(dòng)力學(xué)特性有關(guān)，因此偏向使用更有效的有效載荷，在DAR值為2至4時(shí)產(chǎn)生有效的ADC。而最近批準(zhǔn)的DAR值約為8的T-DXd和戈沙妥珠單抗表明，在不影響溶解度、聚集傾向或藥代動(dòng)力學(xué)特性的情況下，有可能將更大量的細(xì)胞毒性分子與抗體連接起來。這導(dǎo)致了范式的轉(zhuǎn)變，從而有可能研究具有不同作用機(jī)制的低效力化合物作為ADC的有效載荷。 鑒于并非所有類型腫瘤都對(duì)給定類型的有效載荷敏感，所以有效載荷多樣化對(duì)于擴(kuò)大ADC適應(yīng)癥至關(guān)重要。過去20年多年來，我們見證了ADC的成功發(fā)展，這些家族中有著強(qiáng)大的成員。關(guān)于有效載荷的研制，可以提出三點(diǎn)觀察意見：首先，并非所有經(jīng)常使用的細(xì)胞毒性劑家族都已成功地用作ADC有效載荷。特別是，開發(fā)核苷類似物和抗代謝物作為有效載荷的嘗試失敗了。其次，目前還沒有批準(zhǔn)的ADC含有具有與傳統(tǒng)化療截然不同的細(xì)胞毒性機(jī)制的有效載荷。最后，在臨床試驗(yàn)中評(píng)估的大量具有原始作用機(jī)制的新型藥物中，包括激酶抑制劑和靶向腫瘤細(xì)胞內(nèi)各種過程的分子，大量藥物由于安全性差而失敗。然而，其中一些藥物可能是ADC有效載荷的潛在候選者。Heidelberg Pharma 已經(jīng)將這種類型的開發(fā)的一個(gè)例子帶到了臨床上，即使用α-鵝膏蕈堿衍生物作為新的ADC有效載荷。 鑒于ADC的復(fù)雜性，有效載荷多樣化可能被視為一項(xiàng)冒險(xiǎn)的努力。如果有效載荷與經(jīng)驗(yàn)證的靶點(diǎn)（如HER2）的抗體結(jié)合，結(jié)果可能非常有希望，就像德曲妥珠單抗的情況一樣。然而，很難估計(jì)有多少第二代或更晚一代ADC將成功開發(fā)用于給定靶點(diǎn)。相反，探索與未經(jīng)驗(yàn)證的靶點(diǎn)相關(guān)的新型有效載荷會(huì)增加失敗的風(fēng)險(xiǎn)，并使其根本原因的評(píng)估變得復(fù)雜。 2、重視毒性根據(jù)通常與所考慮的有效載荷類型相關(guān)的副作用，與ADC給藥相關(guān)的毒性可分為“預(yù)期”和“意外”。 預(yù)期毒性：例如MMAE誘導(dǎo)周圍神經(jīng)病變，這是微管蛋白結(jié)合劑的典型副作用。髓細(xì)胞毒性是大多數(shù)細(xì)胞毒性化療藥物的常見并發(fā)癥，尤其是DNA靶向藥物。 意外毒性：例如盡管基于MMAE的ADC通常與眼部毒性無關(guān)，但MMAF在獲批ADC（如belantamab mafodotin）使用時(shí)與角膜毒性有關(guān)，高達(dá)72%的患者表現(xiàn)出上皮變化。此外，隨著ADC越來越多地被納入聯(lián)合方案，可能會(huì)觀察到其他意想不到的毒性。在霍奇金淋巴瘤患者中，維布妥昔單抗（BV）與含有博來霉素的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方案結(jié)合使用導(dǎo)致44%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的肺部毒性，而在沒有博來霉素組中則沒有。這些不同毒性的潛在機(jī)制尚不完全清楚，可能涉及Fc介導(dǎo)的ADC內(nèi)化，正常組織內(nèi)有效載荷的釋放，靶抗原的off-tumour表達(dá)，通過胞飲作用或類似細(xì)胞過程非特異性攝取ADC，系統(tǒng)或特定正常組織環(huán)境中有效載荷的酶促釋放，或在有效載荷介導(dǎo)的組織損傷的情況下Fc介導(dǎo)的炎癥作用等。 由于ADC將越來越多地用作一線藥物或輔助治療，其長期安全性和副作用的可逆性將變得越來越重要。一個(gè)重要的問題是某些有效載荷，特別是DNA靶向劑可能產(chǎn)生的誘變效應(yīng)。周圍神經(jīng)病變?cè)谀承┗颊咧锌赡苁遣豢赡孓D(zhuǎn)的，這強(qiáng)調(diào)了對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行適應(yīng)性給藥和密切隨訪的必要性。另一個(gè)關(guān)鍵問題是，根據(jù)年齡、性別、既往治療的類型和數(shù)量、合并癥或遺傳特征等變量，確定某些患者是否需要特定的給藥安排。 3、克服耐藥性考慮到ADC細(xì)胞毒性作用成功所需的一系列步驟，ADC耐藥性的潛在機(jī)制可能很復(fù)雜。在抗原結(jié)合和/或抗體/抗原內(nèi)化減少；有效載荷的細(xì)胞內(nèi)濃度降低；有效載荷靶點(diǎn)的改變；凋亡機(jī)制的改變等情況下可以觀察到ADC的耐藥性。 幾種治療干預(yù)措施可以提高ADC在臨床前模型中的療效。一種可能性是加強(qiáng)ADC的內(nèi)化，其機(jī)制仍不完全清楚。與脂筏相關(guān)的caveolin-1的過表達(dá)增加了T-DM1的內(nèi)化。而在已建立耐藥性的情況下，可以使用第二種類型的有效載荷。 抗原表達(dá)異質(zhì)性是基于抗體的治療失敗的經(jīng)典機(jī)制。臨床前模型已經(jīng)證實(shí)，抗體在腫瘤中的分布取決于靶抗原的表達(dá)?，F(xiàn)在由大多數(shù)ADC（如T-DXd）提供的旁觀者效應(yīng)，包括在腫瘤微環(huán)境中釋放未結(jié)合的有效載荷及其被鄰近腫瘤細(xì)胞獨(dú)立于其抗原譜的潛在攝取，是對(duì)抗腫瘤內(nèi)抗原異質(zhì)性的有力手段，因?yàn)橛行лd荷能夠到達(dá)具有低靶抗原水平的腫瘤細(xì)胞。 此外，預(yù)計(jì)患者ADC的給藥方式也會(huì)對(duì)耐藥性的發(fā)生產(chǎn)生強(qiáng)烈影響。在早期試驗(yàn)中，ADC主要作為單藥給藥，這種情況會(huì)促進(jìn)選擇耐藥腫瘤群體。目前臨床上正在探索包括傳統(tǒng)細(xì)胞毒性化療和其他靶向藥物在內(nèi)的許多聯(lián)合方案。治療排序也可能是一個(gè)重要的參數(shù)。 4、組合療法維布妥昔單抗（BV）已與80多種不同類型的方案聯(lián)合使用，包括細(xì)胞毒性化療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑。BV與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合是非常有前景的。在證實(shí)了單劑帕博利珠單抗對(duì)復(fù)發(fā)性霍奇金淋巴瘤患者的療效及其在該適應(yīng)癥中與BV相比的優(yōu)越活性后，一些研究探索了BV與抗PD1/PDL1或抗CTLA4藥物的組合。在復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤患者中，BV與納武利尤單抗聯(lián)合治療可誘導(dǎo)82%的ORR，包括61%的CR。 T-DM1也已在聯(lián)合方案中進(jìn)行了探索。在T-DM1中加入卡培他濱并不能提高ORR，但會(huì)引發(fā)更多的不良事件。T-DM1也與帕妥珠單抗聯(lián)合使用，結(jié)果形成對(duì)比。在 MARIANNE研究中，接受T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗治療晚期乳腺癌癥的患者總生存期相似，但生活質(zhì)量優(yōu)于接受曲妥珠單抗和紫杉醇的患者。 T-DM1還與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用。 T-DM1與這些藥物的組合得到了臨床和臨床前數(shù)據(jù)的支持。 總的來說，這些研究表明，無論是在患者結(jié)果還是安全性方面，精心選擇的ADC與其他藥物的組合都可能優(yōu)于基于非偶聯(lián)抗體的療法。安全性是組合設(shè)計(jì)中的一個(gè)關(guān)鍵問題，尤其是對(duì)于虛弱或有并發(fā)癥的患者。重疊或意外毒性需要仔細(xì)監(jiān)測(cè)，并根據(jù)每個(gè)患者的情況進(jìn)行調(diào)整。未來的研究將需要確定哪些患者亞群從這些組合中受益最大。ADC未來如何發(fā)展
ADC已在癌癥藥典中建立了穩(wěn)固的地位。clinicaltrials.gov中列出了1500多項(xiàng)ADC的臨床研究，越來越多的藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)（圖4）?？梢灶A(yù)期，授予ADC的上市批準(zhǔn)將大幅多樣化，以及其在各種疾病中的適應(yīng)癥也將多樣化。圖4 | 2012年至2022年間進(jìn)入臨床試驗(yàn)的新ADC數(shù)量。在過去幾年中，進(jìn)入臨床評(píng)估的新ADC數(shù)量迅速增加。自2021年以來，含有拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑的ADC比例有所增加。未公開的有效載荷比例越來越高（2022年為48%）。
目前批準(zhǔn)的ADC中，幾乎有一半用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤。在實(shí)體瘤中開發(fā)ADC的困難可能是由于特定的特征，包括擴(kuò)散差、對(duì)細(xì)胞毒性藥物固有的耐藥性和有絲分裂分?jǐn)?shù)降低。由于使用較小的形式或使用probody的優(yōu)先腫瘤內(nèi)激活，更好的腫瘤滲透性可能會(huì)增強(qiáng)實(shí)體瘤適應(yīng)癥中的ADC活性。一些有前景的靶點(diǎn)目前正在臨床上被評(píng)估用于實(shí)體瘤（如ROR1、HER3、CEACAM5、MET 和NaPi2b），大量腫瘤相關(guān)抗原目前被評(píng)估為ADC介導(dǎo)的藥物遞送的潛在靶點(diǎn)。 ADC的預(yù)期發(fā)展將包括新的靶抗原、具有新作用機(jī)制的有效載荷、可以提供更好治療指標(biāo)的新連接子技術(shù)以及新的抗體和載體形式。 1、引發(fā)免疫原性細(xì)胞死亡越來越多的研究涉及ADC的免疫刺激特性。除了免疫激活劑本身的結(jié)合，如在 免疫激活性抗體偶聯(lián)藥物(iADC)中，ADC還可以誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（immunogenic cell death, ICD），從而促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。ICD的誘導(dǎo)可能是ADC與免疫檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合有效的原因，特別是在霍奇金淋巴瘤等免疫浸潤豐富的疾病中。Belantamab mafodotin在體內(nèi)誘導(dǎo)ICD，并在免疫活性小鼠模型中誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞活化?；诳笻ER2蒽環(huán)類藥物的ADC也誘導(dǎo)ICD和免疫原性記憶。ADC有效載荷誘導(dǎo)ICD的能力可能不同，額外的研究將有助于確定其作為免疫激活劑的潛力。 2、靶向細(xì)胞外抗原抗癌ADC的最初模式是基于細(xì)胞毒性有效載荷的細(xì)胞內(nèi)釋放，這取決于內(nèi)化。旁觀者效應(yīng)以及有效載荷在腫瘤內(nèi)擴(kuò)散的能力取決于有效載荷的物理化學(xué)性質(zhì)和效力。這一規(guī)則的一個(gè)例外是用靶向腫瘤微環(huán)境細(xì)胞外成分的非內(nèi)化抗體進(jìn)行研究。例如，靶向tenascin C剪接結(jié)構(gòu)域的PNU偶聯(lián)抗體在臨床前模型中誘導(dǎo)完全緩解；由腫瘤細(xì)胞優(yōu)先分泌的半乳糖凝集素3結(jié)合蛋白（LGALS3BP）已被探索為細(xì)胞外ADC靶標(biāo)；其他ADC潛在細(xì)胞外靶標(biāo)可通過高通量計(jì)算方法鑒定。 雖然這些制劑的作用機(jī)制是高度原創(chuàng)的，但這些新制劑面臨著特定的障礙，包括靶抗原在正常組織與腫瘤組織中的相對(duì)表達(dá)、有效載荷在環(huán)境中的充分釋放以及有效載荷在腫瘤細(xì)胞中的有效滲透。然而，明確地將ADC導(dǎo)向細(xì)胞外靶點(diǎn)的方法建立在這樣一個(gè)概念之上，即，可擴(kuò)散的旁觀者有效載荷的細(xì)胞外釋放可能是許多ADC靶向?qū)嶓w瘤的機(jī)制中未被充分重視的組成部分。 3、消除免疫抑制腫瘤環(huán)境靶向腫瘤細(xì)胞本身和細(xì)胞外抗原的第三種替代方案是耗竭影響治療的細(xì)胞群體。Saha等人的研究表明，抗CD45 ADC可以在接受同種異體造血干細(xì)胞移植的小鼠中成功進(jìn)行骨髓細(xì)胞清除（myeloablation），表明有潛力讓患者避免全身輻照或暴露于強(qiáng)效烷基化劑。最近報(bào)道，在I/II期研究中，清髓性CD117鵝膏蕈堿ADC耐受性良好。隨著我們對(duì)免疫抑制細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中作用的了解增加，ADC可能會(huì)被開發(fā)來耗竭特定細(xì)胞群體，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、2型巨噬細(xì)胞或髓系衍生的抑制性細(xì)胞。 4、超越標(biāo)準(zhǔn)的ADC格式雖然ADC的開發(fā)在很大程度上依賴于標(biāo)準(zhǔn)的單特異性抗體進(jìn)行靶向，但業(yè)界正在探索probody偶聯(lián)藥物（PDC）和biparatopic或雙特異性ADC等替代品，目的是增強(qiáng)腫瘤特異性并降低對(duì)健康組織的毒性。PDC是掩蔽的、蛋白水解可裂解的前藥，旨在通過利用腫瘤微環(huán)境中腫瘤蛋白酶活性的失調(diào)在腫瘤內(nèi)提供治療效果。probody掩蔽肽可防止與健康組織中的靶點(diǎn)結(jié)合。 雙特異性抗體技術(shù)的快速發(fā)展為ADC中使用的抗體形式提供了更多的選擇。結(jié)合雙特異性抗體上的有效載荷以產(chǎn)生具有改進(jìn)的特異性和/或內(nèi)化性的雙特異性ADC是一個(gè)新的研究領(lǐng)域，有望克服現(xiàn)有的局限性，如ADC的內(nèi)吞作用、毒性和耐藥性。9種雙特異性ADC已進(jìn)入臨床試驗(yàn)I期，一種已中止（MEDI4276）。其中，4種是針對(duì)同一靶點(diǎn)上的兩個(gè)不同表位的biparatopic，而5種是針對(duì)兩種不同的腫瘤相關(guān)抗原。展望
ADC對(duì)臨床腫瘤學(xué)產(chǎn)生了顯著的影響。幾種ADC的銷售額快速增長，其中3款產(chǎn)品在2022年的銷售額超過10億歐元（BV、T-DM1和T-DXd），證實(shí)了ADC在臨床上的廣泛應(yīng)用。 驅(qū)動(dòng)ADC發(fā)展的一個(gè)主要特性是，相比于非偶聯(lián)的（即傳統(tǒng)的）細(xì)胞毒性藥物，ADC的治療指數(shù)顯著提高。不過，這一假設(shè)近期在MTD值和擴(kuò)大治療窗方面都受到了質(zhì)疑。因此，ADC將在多大程度上取代傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性化療，還有待探討。 ADC目前的局限性包括其成本較高和不經(jīng)胃腸道給藥。此外，ADC不太可能通過皮下給藥，而越來越多的裸抗體通過皮下給藥制劑上市。不過，ADC在抗癌藥物中建立了穩(wěn)健的地位，即使這些藥物的開發(fā)比裸抗體更復(fù)雜，預(yù)計(jì)在未來幾年，批準(zhǔn)的ADC數(shù)量將大幅增加，以滿足日益增長的常見病和罕見病未滿足的醫(yī)療需求。注：正文圖片來源Nature Reviews Drug Discovery
參考資料：Dumontet, C., Reichert, J.M., Senter, P.D.et al.Antibody–drug conjugates come of age in oncology.Nat Rev Drug Discov(2023).
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